Dieter A. Wolf教授团队发现线粒体抑制剂抗肿瘤新机理

发布者:张欧扬发布时间:2021-12-09浏览次数:1316


近日,金沙1991娱城手机app下载Dieter A. Wolf教授课题组在Cell子刊Cell Chemical Biology在线发表题为“Metabolic targeting of cancer by a ubiquinone uncompetitive inhibitor of mitochondrial complex I”的研究论文。研究发现小分子化合物SMIP004-7及其细胞色素P450酶依赖性活化代谢物具有非竞争性的抑制机制,涉及催化亚基NDUFS2的独特N端区域,导致线粒体复合物I的快速分解。该小分子化合物可有效靶向干细胞样的耐药细胞,抑制三阴性乳腺癌移植瘤增殖,逆转肿瘤缺氧,并促进肿瘤免疫监测。

能量代谢异常是癌细胞最基本的特征之一。虽然最初的研究集中在糖酵解方面,但线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)已成为耐药癌细胞的主要靶点,因此靶向癌细胞代谢脆弱性正成为抗肿瘤新药开发的新方向,OXPHOS抑制剂有望成为治疗癌症的新型药物。

Wolf教授课题组最早于2013年发现小分子化合物SMIP004-7可作为有效的线粒体呼吸抑制剂,前期的研究发现SMIP004-7特异性抑制线粒体复合物I,且葡萄糖限制可增强此小分子对癌细胞的细胞毒性,而促进线粒体复合物I活性以及过表达NDUFS2则可挽救其细胞毒性。酶动力学实验表明SMIP004-7不同于其他线粒体复合物I的抑制剂,它是以非竞争性的方式靶向线粒体复合物I,并且其细胞色素P450酶的代谢产物具备更强的生物活性。小鼠三阴性乳腺癌荷瘤实验表明,SMIP004-7的抗肿瘤活性是由宿主免疫功能促进的。SMIP004-7可抑制肿瘤的线粒体复合物I活性,从而通过抑制肿瘤细胞线粒体呼吸来逆转肿瘤缺氧,改善肿瘤微环境,并促进肿瘤内部CD4+, CD8+ T细胞的浸润。同时,SMIP004-7与抗PD-1联用显著增强抗肿瘤活性。SMIP004-7在线粒体中分子靶标的鉴定,为进一步推动该化合物作为潜在癌症治疗药物的研究奠定了基础,并且为OXPHOS抑制剂的研究提供了一个新的思路。

金沙1991娱城手机app下载博士生胡程为该论文的共同第一作者, Dieter A. Wolf教授和程亚彬助理教授为共同通讯作者,博士毕业生田贵游和硕士毕业生柯蔚参与了该项目研究。该研究工作获得了国家自然科学基金面上项目(81773771),福建省科技厅基金(2018J01053)等经费的支持。


论文链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945621004797

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34852219/

(图/文:厦大金沙1991娱城手机app下载