金沙1991娱城手机app下载周虎教授团队发文《自然∙通讯》揭示结肠癌新病理机制

发布者:张欧扬发布时间:2021-05-18浏览次数:1797


厦大金沙1991娱城手机app下载周虎教授团队发现,在结肠癌发生发展过程中,Nur77TGFβ信号之间存在双重交互作用,这种交互作用产生了对分化抑制因子ID1的双层、双向的调节作用,进而调节结肠癌的发生发展。这项成果于514日发表于《自然》期刊的子刊《自然∙通讯》(Nature Communications)杂志上,文章题目为Interplay between transforming growth factor-β and Nur77 in dual regulations of inhibitor of differentiation 1 for colonic tumorigenesis

细胞核受体Nur77和转化生长因子βTGFβ)同结肠癌的发生发展密切相关。尽管对它们在结肠癌中的功能和作用机制有一定的认知,但仍有诸多问题有待解决。如Nur77在结肠癌中为何既有促进作用又有抑制作用?TGFβ在其经典通路缺陷的结肠癌中为何仍旧发挥促进作用?这种看似矛盾的现象所产生的一个重要原因,在于蛋白和信号所处的机体内外环境的复杂性。

周虎教授团队的研究发现,结肠癌细胞在无(弱)TGFβ信号刺激时,Nur77增强Smurf2(一种泛素连接酶)介导的ID1蛋白多聚泛素化降解。在有(强)TGFβ信号时,TGFβ增强Nur77Smad3的结合,进而抑制Smurf2单泛素化Smad3,诱使Nur77参与TGFβ/Smad3诱导的ID1基因转录;同时,TGFβ抑制了Nur77介导的Smurf2ID1蛋白的泛素化降解。由此可见,在无(弱)TGFβ信号时,Nur77发挥抑制ID1表达的作用,减弱ID1介导的结肠癌细胞迁移、干性和对奥沙利铂的耐药性,发挥抑癌作用;在有(强)TGFβ信号时,Nur77发挥促进ID1表达的作用,增强ID1介导的结肠癌细胞的迁移、干性和对奥沙利铂的耐药性,发挥促癌作用。因此,Nur77ID1的调节以及在结肠癌中的作用受到TGFβ信号有无或强弱的界定。文章同时揭示,强TGFβ信号可以双层(转录水平和翻译后水平)、双重(转录水平和翻译后水平均正调控)的方式有效上调ID1在结肠癌中的表达,这也揭示了TGFβ信号在Smad4缺失细胞中以主动方式促癌的一个机制。

文章揭示的Nur77TGFβ的交互作用以及其对ID1调控的双层、双重和双向性,充分体现了机体和细胞在活性调节方式上的精致性、有效性、可变性和逻辑性。而通过对此交互作用的认识以及其与结肠癌发展的关联,我们可以设计合适的干预方法,进而得到有效的结肠癌治疗方案。课题组正在开展Nur77的小分子配体对此交互作用干预的研究,期待发现潜在的结肠癌治疗药物。

工作模型

此研究工作依托福建省药物新靶点研究重点实验室和厦门大学高通量药物筛选平台,由金沙1991娱城手机app下载和香港中文大学生物医学学院共同完成,其中厦门大学为第一完成单位。周虎教授为文章的通讯作者,金沙1991娱城手机app下载博士研究生牛播宁为第一作者,博士研究生刘洁是第二作者。同时香港中文大学生物医学研究院的蒋晓华教授和林佳城博士也为研究做成了重要贡献。该项目研究得到了周虎教授主持的国家自然科学基金面上项目(32070779)等基金的支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-23048-5