新观点:孤儿核受体Nur77与Wnt/β-catenin交互作用与调控

发布者:系统管理员发布时间:2012-05-07浏览次数:360


该研究受“国家自然科学基金委员会(NSFC)与香港研究资助局(RGC)”联合基金资助(项目编号:30931160431/N_HKU 735/09),由金沙1991娱城手机app下载曾锦章教授和香港大学生物科学学院Alice ST Wong教授共同主持。NSFC/RGC主要用于资助较大型并可持续的项目,每年通过严格评审资助内地和香港优秀课题组。该项目于2010年正式启动,经过近3年的研究取得了重要进展,有关研究相继发表在  FASEB J 2011Regulation of Nur77 expression by β-catenin and its mitogenic effect in colon cancer cells)、Oncogene 2012Inhibition of β-catenin Signaling by Nongenomic Action of Orphan Nuclear Receptor Nur77)和Expert Opin Ther Targets 2012Nur77: a potential therapeutic target in cancer)。

Wnt/β-catenin是一条在生物进化中极为保守的信号传导通路,在胚胎发育、细胞命运、组织器官形态形成以及肿瘤发生等诸多重大事件中起关键调控作用,在结肠癌中,高达90%的病例出现Wnt/β-catenin异常激活,突出表现在β-catenin稳定性的大幅增加及其所调控的与细胞增殖有关的基因的大量表达。β-catenin稳定性主要受APC/Axin/GSK3β和p53/Siah-1/APC两条经典通路的控制,肿瘤中APCp53以及β-catenin本身的突变是该通路激活和肿瘤恶性进展的主要原因,发现新的作用机制和寻找新的调控化合物是开发肿瘤治疗药物的重要基础。最近,曾锦章教授课题组及其合作者Alice ST Wong和张晓坤教授通过共同研究,发现了Wnt/β-catenin的多种激动剂会显著诱导Nur77的表达,其机制是Wnt/β-catenin通过与JNK/AP-1信号转导通路的交互作用,调控Nur77启动子的活性,研究揭示了Nur77可能是介导Wnt/β-catenin促进结肠癌细胞增殖的一个关键蛋白和一个潜在的治疗靶标(FASEB J 2011; 25:192-205,第一作者为硕士生吴华同学,现为博士生)。有趣的是,Nur77的表达会反过来抑制Wnt/β-catenin信号转导通路,主要通过Nur77β-catenin的相互作用诱导β-catenin降解和阻止β-catenin进入细胞核,这种负调控作用在去氧胆酸存在的情况下通常是被抑制的。研究进一步发现,强心苷类小分子化合物H-9ATE-i2-b4会通过激活JNKNur77β-catenin交互作用进行调控(Oncogene 2011 Oct 10. doi: 10.1038/onc.2011.448,第一作者为硕士生孙哲同学,现为博士生)。在此基础上,曾锦章教授和Alice ST Wong教授对Nur77Wnt/β-catenin的交互作用以及近年来的相关进展进行详细论述(Expert Opin Ther Targets 2012 April 26doi:10.1517/14728222.2012.680958)。

FASEB JOncogene是国际上生物学和肿瘤学领域的一流杂志,而Expert Opin Ther Targets是一种由专家介绍药物治疗靶标新进展的综述性杂志,均有广泛的读者群和深厚的影响力。

文章来源:

http://www.fasebj.org/content/25/1/192.full

http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2011448a.html

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14728222.2012.680958